Cuando el número de cromosomas se descontrola 🧬

 La mala segregación de los cromosomas durante la división celular provoca anomalías que alteran el correcto funcionamiento de la célula. Las células con un número anormal de cromosomas activan mecanismos para evitar su propagación. En un estudio publicado en Nature Cell Biology, los científicos revelan cómo se detectan estas anomalías cromosómicas. Estos resultados arrojan luz sobre un papel inédito de la mecánica nuclear en este proceso.

La aneuploidía y sus consecuencias en la célula

La aneuploidía, un estado en el que las células tienen un número incorrecto de cromosomas, se observa en el 90 % de los tumores sólidos. Resulta de errores en la segregación de los cromosomas de la célula madre hacia las dos células hijas durante la mitosis, es decir, la división celular, y conduce a la activación de p53, una proteína clave que impide que las células anormales se dividan.

Cuando p53 está mutada, lo que ocurre en promedio en uno de cada dos cánceres, estas células pueden seguir dividiéndose, acumular más mutaciones y, en última instancia, conducir al desarrollo de un cáncer. La forma en que se detectan las anomalías en el número de cromosomas para activar esta vía sigue siendo una pregunta abierta en la investigación del cáncer.

El papel de la mecánica nuclear en la detección de errores de segregación

Gracias a un sistema genético que permite provocar mitosis anormales de manera controlada, los científicos, en un artículo publicado en la revista , demostraron que los errores en la segregación de los cromosomas alteran la forma del núcleo y sus propiedades mecánicas. La forma y la mecánica del núcleo son influenciadas por factores internos, como la organización de la cromatina (la estructura que contiene el ADN) y la lámina nuclear (una red de proteínas que sostiene el núcleo), así como por fuerzas mecánicas externas.

Estas interacciones afectan la integridad del genoma y la función celular. Los científicos descubrieron que la forma nuclear alterada inducida por errores mitóticos afecta la organización de la cromatina, el ensamblaje correcto de la lámina y la mecánica nuclear, reduciendo globalmente la rigidez nuclear y aumentando la tensión de la envoltura..nuclear.

"Nos sorprendió descubrir que las anomalías estructurales del núcleo eran suficientes para activar el punto de control p53. Esto indica que las células monitorean el estado de la interfaz cromatina-lámina nuclear. Este mecanismo actúa como un punto de control, impidiendo la proliferación de células aneuploides", explica Yekaterina Miroshnikova, autora principal del estudio.

Los científicos también identificaron los mecanismos moleculares que detectan estas anomalías mecánicas y de forma del núcleo y demostraron que los inhibidores químicos dirigidos a estas vías, en particular las vías de señalización mTOR y ATR, pueden evitar la activación de p53.

"Es importante destacar que descubrimos que este mecanismo de vigilancia se utiliza en diversos contextos. Por ejemplo, se activa en situaciones relacionadas con el envejecimiento, como en una enfermedad llamada progeria, caracterizada por síntomas de envejecimiento prematuro en los pacientes y por una alteración en el ensamblaje de la lámina nuclear a nivel celular. Estos resultados subrayan el papel crucial de la detección de anomalías mecánicas del núcleo en diversos contextos patológicos", explica Daniele Fachinetti, autor principal del estudio.

En conclusión, estos resultados aclaran cómo las células detectan una organización anormal de la cromatina y anomalías cromosómicas, activando un punto de control protector para evitar la proliferación de células disfuncionales. Aunque la detección de alteraciones mecánicas nucleares limita la proliferación de células anormales, estos cambios también pueden tener efectos perjudiciales.

Por ejemplo, los científicos demuestran que una mayor flexibilidad del núcleo mejora la capacidad de las células aneuploides para deformarse e invadir entornos complejos, un proceso que puede favorecer las metástasis, especialmente cuando el punto de control es evitado por mutaciones de p53, frecuentes en los cánceres.

Así, la mecánica nuclear emerge como una vía prometedora para detectar y atacar mejor las células patológicas en el contexto del cáncer y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Un punto de control nuclear mecanorreceptivo desencadena la detención del ciclo celular tras una mala segregación de los cromosomas. Errores en la segregación cromosómica durante la mitosis, inducidos por ejemplo por una disfunción del centrómero (los puntos rojos representan centrómeros inactivos), provocan una deformación y ablandamiento del núcleo, una reducción de los niveles de heterocromatina en la periferia nuclear y defectos en el ensamblaje de las láminas. Estas alteraciones aumentan la tensión en la envoltura nuclear de las células hijas, activando los mecanorreceptores mTORC2 y ATR, lo que desencadena una detención del ciclo celular de manera dependiente de p53 y p21.